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製品に関する重要なお知らせ

ビラフトビ・メクトビQ&A ビラフトビ・メクトビQ&A

ビラフトビ・メクトビに関して、よくある質問をまとめました。(医療関係者向け)

効果・効能

効能・効果を教えてください。

ビラフトビカプセル・メクトビ錠ともに、効能・効果は「BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫」です。

<効能・効果に関連する使用上の注意>

  1. 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、BRAF遺伝子変異が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること。
  2. 「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
  3. 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)
メクトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)

「THxID BRAFキット」以外のBRAF検査キットで、BRAF変異の有無を確認し、投与することは可能でしょうか?

BRAF遺伝子検査について承認された体外診断薬(コンパニオン診断薬)等は、ビオメリュー・ジャパン株式会社の「THxID BRAFキット」です。本キットでは、腫瘍組織のBRAF V600E 及び/又はV600K 遺伝子変異を検出することができます。「THxID BRAFキット」以外のBRAF検査キットでBRAF遺伝子変異陽性と確認できた場合でも使用できません。

※「TH x ID BRAFキット」に関しては、ビオメリュー・ジャパン株式会社のHPより最新の情報をご参照ください。
http://www.biomerieux-jp.net/clinical/1513.php

参考:
適正使用ガイド2019年3月作成(第1版)

用法・用量

用法・用量を教えてください。

用法・用量は以下の通りです。

  • ビラフトビカプセル

    <用法・用量>

    ビニメチニブとの併用において、通常、成人にはエンコラフェニブとして450mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

    <用法・用量に関連する使用上の注意>

    1. 本剤投与により副作用が発現した場合には、下記の基準【添付文書参照】を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。
    2. 本剤単独投与時の忍容性を検討した臨床試験では、1日1回450 mg投与は本剤の最大耐用量を上回る可能性が示唆されている。ビニメチニブを休薬又は中止した場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。(「臨床成績」の項参照)
    3. 肝機能障害のある患者では、本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるため、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。(「慎重投与」、「薬物動態」の項参照)
  • メクトビ錠

    <用法・用量>

    エンコラフェニブとの併用において、通常、成人にはビニメチニブとして1回45mgを1日2回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

    <用法・用量に関連する使用上の注意>

    1. 本剤投与により副作用が発現した場合には、下記の基準【添付文書参照】を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。
    2. エンコラフェニブを休薬又は中止した場合には、本剤をそれぞれ休薬又は中止すること。
    3. 中等度以上の肝機能障害のある患者では、本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるため、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。(「慎重投与」、「薬物動態」の項参照)
参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)
メクトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)

用法・用量について、「食前」や「食後」に服用など、食事条件に規定はありますか?

  • ビラフトビカプセル

    ビラフトビカプセルの用法・用量に食事条件は規定しておりません。
    エンコラフェニブのtmax の中央値は、空腹時投与及び高脂肪食後投与で、それぞれ1.5 及び3.5 時間でした。また、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるエンコラフェニブのCmax 及びAUCinf の幾何平均値の比[90%CI]は、それぞれ0.640[0.577, 0.709]及び0.959[0.916, 1.00]でした。高脂肪食の摂取により、胃内容排泄速度が低下し、tmax の遅延及び Cmax の低下が認められた可能性はあります。しかしながら、Cmaxの変動係数(空腹時投与及び高脂肪食後投与でそれぞれ 31.8 及び 36.4%)を考慮すると、食後投与による Cmaxの低下が臨床使用時に問題となる可能性は低く、ビラフトビカプセルの用法・用量において食事条件を規定しておりません。

  • メクトビ錠

    メクトビ錠の用法・用量に食事条件は規定しておりません。
    ビニメチニブの tmaxの中央値は、空腹時投与、高脂肪食後投与及び低脂肪食後投与で、それぞれ 0.875、2.03 及び 1.25 時間でした。空腹時投与と比較して食後投与で tmaxが遅延した理由について、食事の摂取による胃内容排泄速度の低下に起因すると考えています。また、空腹時投与に対する①高脂肪食後投与又は②低脂肪食後投与におけるビニメチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比[90%CI]は、それぞれ①0.828[0.713, 0.962]及び 0.993[0.929, 1.06]並びに②1.29[1.11, 1.50]及び 1.00[0.935,1.07]でした。このことより、メクトビ錠の用法・用量において食事条件を規定しておりません。

参考:
適正使用ガイド2019年3月作成(第1版)

副作用が発現した時の減量基準について教えてください。

  • ビラフトビカプセル50mg

    添付文書<用法・用量に関連する使用上の注意>をご確認頂き、本剤を休薬、減量又は中止をご検討下さい。
    なお、本剤単独投与時の忍容性を検討した臨床試験では、1日1回450 mg投与は本剤の最大耐用量を上回る可能性が示唆されています。メクトビ錠を休薬又は中止した場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意して下さい。

    <副作用発現時の用量調節基準(事例)>

    副作用:血清CK上昇

    程度*:Grade 3-4(血清クレアチニン上昇を伴う場合)

    処置:Grade 1以下に回復するまで休薬。28日以内で回復し再開する場合、1段階減量で投与。28日以内で回復しない場合、投与中止。

    ※上記以外の副作用発現時の用量調節基準については、添付文書をご参照ください。
    https://www.ono-oncology.jp/drug_info/file/braftovi/pi

  • メクトビ錠15mg

    添付文書<用法・用量に関連する使用上の注意>をご確認頂き、本剤を休薬、減量又は中止をご検討下さい。
    ビラフトビカプセルを休薬又は中止した場合には、本剤をそれぞれ休薬又は中止してください。

    <副作用発現時の用量調節基準(事例)>

    副作用:血清CK上昇

    程度*:Grade 3(筋症状又はクレアチニン上昇を伴う場合)及びGrade 4

    処置:Grade 1以下に回復するまで休薬。28日以内で回復し再開する場合、1段階減量で投与。28日以内で回復しない場合、投与中止。

    ※上記以外の副作用発現時の用量調節基準については、添付文書をご参照ください。
    https://www.ono-oncology.jp/drug_info/file/mektovi/pi

*:Grade はNCI-CTCAE ver4.03 に準じる。

参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)
メクトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)

他の抗がん剤との併用は可能でしょうか。

ビラフトビカプセルと併用可能な抗がん剤はメクトビ錠のみです。これ以外に併用可能な抗がん剤はありません。
メクトビ錠と併用可能な抗がん剤はビラフトカプセルのみです。これ以外に併用可能な抗がん剤はありません。

他の抗がん剤との併用に関しては、安全性・有効性は確立しておらず、推奨できません。

参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)
メクトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)

安全性・副作用

頻度の高い副作用、重大な副作用について教えてください。

ビラフトビカプセルとメクトビ錠の併用投与を行った国際共同第Ⅲ相試験(CMEK162B2301 試験)の安全性評価対象192 例中、169 例(88.0%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められました。主な副作用(20%以上)は、悪心59 例(30.7%)、下痢52 例(27.1%)、疲労48 例(25.0%)、血中CK(CPK)増加41 例(21.4%)でした。(承認時)

重大な副作用として、 皮膚悪性腫瘍*[基底細胞癌(0.5%)、ケラトアカントーマ(1.0%)等]、眼障害[網膜障害(18.8%)、ぶどう膜炎(4.2%)等]、心機能障害[左室機能不全(1.0%)、駆出率減少(5.2%)等]、肝機能障害[AST(GOT)(6.3 %)、ALT(GPT)(8.3 %)、γ-GTP(12.5 %)、ビリルビン(1.0%)等]、横紋筋融解症(0.5%)、高血圧(6.3%)、高血圧クリーゼ(0.5%)、出血[消化管出血(2.1%)等]、手掌・足底発赤知覚不全症候群*(6.8%)があり、注意喚起を行っております。

「*:ビラフトビカプセルの重大な副作用  無印:ビラフトビカプセル、メクトビ錠の重大な副作用」

参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)
メクトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)

臨床成績

本剤の有効性について教えてください。

BRAF V600E/K変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者(192例)におけるビラフトビカプセル(450mgを1日1回)とメクトビ錠(1回45mgを1日2回)併用投与したときの無増悪生存期間(中央値[95%信頼区間])は、14.9[11.0~18.5]ヵ月でした。(国際共同第Ⅲ相試験(CMEK162B2301試験)〉

参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)
メクトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)

薬物動態

半減期について教えてください。

  • ビラフトビカプセル

    BRAF遺伝子変異を有する悪性黒色腫患者(6例)にエンコラフェニブ450mgを1日1回投与した時の半減期の中央値(最小値、最大値)は、2.92(2.32, 4.98) hrでした。

  • メクトビ錠

    日本人の固形がん患者(9例)にビニメチニブ45mgを1日1回投与した時の半減期の平均値±標準偏差は、8.24±3.78 hrでした。

参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)
メクトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)

本剤はどこで代謝されるのでしょうか?

  • ビラフトビカプセル

    主として肝臓です。主な代謝経路はCYP3A4によるN-脱アルキル化及びそれに続くグルクロン酸抱合であり、CYP2C19及びCYP2D6も一部関与します(in vitro)。

  • メクトビ錠

    主として肝臓です。主な代謝経路はUGT1A1によるグルクロン酸抱合であり、CYP1A2及びCYP2C19によるN-脱メチル化も一部関与します(in vitro)。

参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)
メクトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)

排泄経路を教えてください。

  • ビラフトビカプセル

    健康成人(4例)に14C-エンコラフェニブ100mgを単回投与したとき、投与後144 時間までに投与放射能量の47.2%が糞中に、47.2%が尿中に排泄されました。尿中には投与後48時間までに投与放射能の1.8%が未変化体として排泄されました。
    (注)本剤の承認された用法・用量とは異なる。

  • メクトビ錠

    健康成人(6例)に14C-ビニメチニブ45mgを単回投与したとき、投与後360 時間までに投与放射能量の62.3%が糞中に、31.4%が尿中に排泄されました。尿中には投与後360 時間までに投与放射能量の6.5%が未変化体として排泄されました。
    (注)本剤の承認された用法・用量とは異なる。

参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)
メクトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)

安定性

ビラフトビはカプセルを外して中身だけを投与することは可能でしょうか。

ビラフトビカプセル50mg

カプセルを外して服用することは承認された用法・用量外の使用方法であり、おすすめしておりません。
また、試験を実施しておらず、安定性に関する情報はございません。

参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)

ビラフトビ、メクトビのPTP包装における安定性について教えてください。

  • ビラフトビカプセル50mg

    各種試験で安定性を確認しております。
    長期保存試験*(25℃±2℃、60%RH±5%RH、PTP)で36カ月、中間的試験*(30℃±2℃、75%RH±5%RH、PTP)で36カ月、加速試験*(40℃±2℃、75%RH±5%RH、PTP)で6か月、苛酷試験(120万lx・hr以上及び200W・h/m2以上、PTP)で外観ならび定量値は適合ならび規格範囲内でした。
    *長期保存試験では36カ月、中間試験では24カ月ならびに36カ月、加速試験では3カ月ならび6か月で塊が認められたものの、外観は適合。加速試験では、6カ月の溶出性では規格範囲内での変動が認められた。

  • メクトビ錠15mg

    各種試験で安定性を確認しております。
    長期保存試験(25℃±2℃、60%RH±5%RH、14錠/PTP)で48カ月、加速試験(40℃±2℃、75%RH±5%RH、14錠/PTP)で6か月、苛酷試験(120万lx・hr以上及び200W・h/m2以上、14錠/PTP)で外観ならび定量値は適合ならび規格範囲内でした。

参考:
安定性試験(社内資料)承認時評価資料

一包化は可能でしょうか?また、無包装状態での安定性について教えてください。

  • ビラフトビカプセル50mg

    一包化は行わないでください。服用される前にPTPから取り出し頂き、速やかに服薬するように指導ください。
    PTPから取り出すと外気、特に水分の影響を受けて安定性が悪くなります。

    25℃±2℃、60%RH±5%RH

    期間
    項目
    開始時
    無包装(シャーレ)
    6時間 9時間 12時間
    外観 内容物は白色の粉末又は塊、
    外観は薄い黄赤色不透明/赤褐色不透明の
    硬カプセル
    適合 適合 適合
    定量(%) 100.9 98.7 97.8 99.2
    その他 適合 適合 適合 不適合※1

    ※1:水分値が製剤規格を上回り不適合となった

    30℃±2℃、75%RH±5%RH

    期間
    項目
    開始時
    無包装(シャーレ)
    0.5時間 1.5時間 3時間
    外観 内容物は白色の粉末又は塊、
    外観は薄い黄赤色不透明/赤褐色不透明の
    硬カプセル
    適合 適合 適合
    定量(%) 100.9 97.7 98.2 98.7
    その他 適合 適合 適合 不適合※1

    ※1:水分値が製剤規格を上回り不適合となった

参考:
安定性試験(社内資料)
  • メクトビ錠15mg

    無包装状態(30℃±2℃、75%RH±5%RH)での安定性は下記の通りです。ただし、自動分包機使用時の割れかけに関するデータやカセットの使用に関する資料はございません。
    本情報をご覧いただきご検討をお願いします。

    30℃±2℃、75%RH±5%RH

    期間
    項目
    開始時 1ヵ月 3ヵ月
    外観 黄色~暗黄色の
    楕円形フィルムコーティング錠
    適合 適合
    定量(%) 100.1 100.8 99.5
参考:
安定性試験(社内資料)承認時評価資料

組成・性状

剤形、大きさ、色調、識別コード、物性、含量、添加物を教えてください。

  • ビラフトビカプセル

    剤 形 硬カプセル剤
    大きさ(mm) 長径約21.7、短径約7.3 <0号カプセル>
    色調 頭部 赤褐色不透明/胴部 薄い黄赤色不透明
    識別コード A LGX 50mg
    性状 本品は白色~ほとんど白色の粉末であり、エタノール(99.5)に溶けにくく、水にほとんど溶けない
    含量 エンコラフェニブ 50mg
    添加物 コポリビドン、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、結晶セルロース、コハク酸、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム
    カプセルにゼラチン、酸化チタン、黒酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を含有
  • メクトビ錠

    剤 形 フィルムコーティング錠
    大きさ(mm) 長径約12.3、短径約5.3、厚さ約4.2
    色調 黄色~暗黄色
    識別コード A 15
    性状 本品は白色~灰白色の粉末であり、エタノール(99.5)に溶けにくく、水にほとんど溶けない
    含量 ビニメチニブ 15mg
    添加物 乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、マクロゴール4000、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄
参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)
メクトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)

その他

処方日数制限はありますか?

本剤は新医薬品であるため、処方日数制限がございます。厚生労働省告示第107号(平成18年3月6付)に基づき、薬価基準収載の翌月の初日から1年間は、原則、1回14日分を限度とされています。

参考:
ビラフトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)
メクトビ添付文書 2019年7月改訂(第3版)